Tecnologia analítica de processo para biofarmacêuticos
13 de jul. de 2026
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Tempo e recursos são extremamente valiosos em ambientes de pesquisa e fabricação. Fluxos de trabalho manuais lentos e ineficientes levam ao aumento da variabilidade do processo, a custos mais altos e até à perda de produto. Muitos profissionais estão adotando Tecnologias Analíticas de Processo (PAT, do inglês Process Analytical Technologies) diretamente integradas para superar esses desafios. A PAT é um sistema que integra aquisição de dados em tempo real e controle aos processos de fabricação.
Essa tecnologia desempenha um papel fundamental para garantir a qualidade do produto, otimizar a eficiência do processo e atender a requisitos regulatórios rigorosos. A integração da PAT amplia a visibilidade sobre parâmetros-chave e permite o controle do processo em tempo real. Este artigo define a PAT e explica como ela é implementada, com exemplos específicos de aplicação mostrando onde a PAT é utilizada na indústria biofarmacêutica.
Este artigo aborda os seguintes tópicos:
O que é PAT?
A PAT é uma estrutura introduzida pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para aprimorar o entendimento e o controle do processo, integrando diversas técnicas analíticas aos ambientes de produção [1]. Trata-se de uma abordagem baseada em ciência e risco para o design, o monitoramento e o controle de processos de fabricação por meio da medição em tempo real ou quase real de atributos críticos de qualidade (CQAs) [2,3] e parâmetros de processo. A PAT é segmentada em três categorias: design, análise e controle. Essa abordagem garante a qualidade consistente do produto e a medição precisa dos CQAs [4].
A Metrohm Process Analytics oferece uma variedade de soluções que simplificam a integração da PAT às operações. Isso possibilita resultados analíticos precisos, não destrutivos e em tempo real, diretamente do processo.
Saiba mais sobre a necessidade de usar a PAT e como podemos apoiar suas operações lendo nossa série de posts do blog em várias partes.
Benefícios da PAT em biofarmacêuticos
Os biofarmacêuticos oferecem terapias transformadoras para a saúde, mas sua complexidade traz desafios significativos para a consistência da fabricação e a qualidade do produto. Essas complexidades exigem um entendimento aprofundado e um controle preciso dos processos de produção, cada vez mais difíceis de alcançar com abordagens convencionais. Reconhecendo esses desafios, órgãos regulatórios como a FDA vêm enfatizando o avanço das ciências de fabricação, com a PAT surgindo como um pilar dessa evolução.
O setor farmacêutico foi um dos primeiros a adotar os princípios da PAT. O progresso no setor biofarmacêutico tem sido gradual, mas os benefícios potenciais são significativos. A PAT dá à indústria biofarmacêutica um ótimo motivo para investigar diferentes ferramentas analíticas e desenvolver processos de fabricação mais robustos e eficientes. Essa abordagem melhora a compreensão do processo e permite o controle da produção em tempo real, em vez de depender apenas do teste do produto final [3].
A PAT representa uma mudança de testes empíricos de ponto final para uma abordagem baseada em ciência e risco, centrada no monitoramento, controle e otimização do processo em tempo real. Essa mudança transforma a biofabricação ao levar a indústria a adotar estratégias de processo preditivas e ricas em dados, que melhoram a qualidade do produto, reduzem a variabilidade e apoiam os princípios de Quality by Design (QbD). Como resultado, as organizações agora conseguem projetar processos robustos, escaláveis e economicamente viáveis desde as fases iniciais de desenvolvimento — melhorando, em última análise, o tempo de lançamento no mercado, ao mesmo tempo em que atendem a expectativas regulatórias e de qualidade rigorosas.
Uma forma de melhorar a eficiência da produção e a qualidade do produto é usando métodos de monitoramento específicos que fornecem medições em tempo real ou quase real (inline, online, atline; Figura 1). O monitoramento contínuo de parâmetros de processo críticos e outros parâmetros relevantes é realizado com equipamentos de análise de processo adequados. Por exemplo, analisadores de processo podem monitorar continuamente eventos químicos e físicos importantes durante o processamento biológico. Essas informações em tempo real proporcionam aos fabricantes uma compreensão mais profunda do processo, construindo conhecimento sobre ele [3].
Ao combinar tecnologias de análise de processo, como quimiometria (espectrômetros), analisadores de processo, métodos de detecção de ponto final e sistemas de gestão do conhecimento, os fabricantes podem implementar um controle dinâmico e responsivo sobre sua produção [3].
Ainda tem dúvidas? Leia nosso artigo sobre como escolher a solução de PAT certa para obter os dados mais precisos e confiáveis.
Construindo uma fábrica mais inteligente com a implementação de soluções de Process Analytics 4.0
Principais métodos de PAT para biofarmacêuticos
Métodos de monitoramento em tempo real são essenciais para avaliar o crescimento celular, o uso de substrato e a formação de produto. Eles permitem um controle preciso do bioprocesso e melhoram o rendimento, a produtividade e a consistência. Por isso, é fundamental implementar técnicas analíticas confiáveis capazes de monitorar os principais parâmetros de processo de forma online [6].
Ao considerar o monitoramento de bioprocessos, três categorias principais de parâmetros costumam ser avaliadas:
- variáveis físicas (por exemplo, pressão, temperatura, viscosidade, velocidade do agitador)
- variáveis químicas (por exemplo, pH, oxigênio dissolvido (DO), dióxido de carbono dissolvido (pCO2), nutrientes como glicose, metabólitos como lactato)
- variáveis biológicas (por exemplo, concentração de biomassa, metabolismo celular)
Diferentes técnicas analíticas estão disponíveis para cada uma dessas variáveis, cada uma projetada para aplicações específicas. Algumas dessas técnicas são discutidas a seguir, incluindo espectroscopia no infravermelho próximo, espectroscopia Raman e sensores químicos.
Independentemente da técnica de análise, as sondas de sensores projetadas para o monitoramento de processos em instalações industriais biofarmacêuticas precisam atender a requisitos específicos para operar de forma eficaz dentro de sistemas de biorreatores. Essas sondas costumam ser imersas diretamente no meio do biorreator e precisam suportar condições exigentes, além de variações de temperatura e pressão. Para que uma sonda de sensor seja eficaz em um ambiente industrial, ela deve oferecer alta seletividade, sensibilidade, robustez, repetibilidade, estabilidade, baixos limites de detecção, linearidade, tempos de resposta curtos e uma longa vida útil operacional [6]. Implementar técnicas analíticas online ou inline que atendam a esses critérios continua sendo um desafio significativo.
Espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS)
A espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) é amplamente utilizada em PAT para análises rápidas e não destrutivas de matérias-primas, intermediários e produtos finais. Suas principais vantagens incluem preparo mínimo de amostra e capacidades robustas de quantificação.
A espectroscopia NIR se baseia na absorção de luz no infravermelho próximo pelas moléculas presentes em uma amostra. A quantidade de luz absorvida fornece informações essenciais sobre a composição química e a qualidade. Quando a luz no infravermelho próximo interage com a amostra, ela é absorvida pelas ligações químicas. A luz absorvida resulta em bandas de absorção específicas, características dos componentes químicos presentes na amostra. Essas bandas de absorção são analisadas para determinar a concentração de diversos componentes, como umidade, proteínas, açúcares e lipídios.
Quer saber mais sobre espectroscopia NIR? Comece com nossa série de posts do blog sobre o tema.
Espectroscopia Raman
A espectroscopia Raman é uma técnica analítica não destrutiva e sem reagentes que fornece informações químicas valiosas sobre a matriz de uma amostra. Ela funciona medindo a interação entre a luz (fótons) e as moléculas. Quando os fótons de um laser incidente interagem com uma amostra, ocorre espalhamento. Parte da luz é espalhada elasticamente (espalhamento Rayleigh), enquanto uma pequena parte é espalhada inelasticamente (espalhamento Raman). O deslocamento Raman resultante contém informações químicas, visualizadas como espectros e analisadas por intensidade de pico, altura de pico ou com modelos quimiométricos.
Saiba mais sobre a teoria por trás da espectroscopia Raman e suas aplicações em nossa série de posts do blog.
Perguntas frequentes (FAQ) sobre espectroscopia Raman: teoria e uso
Um desafio comum na análise de amostras biológicas é a fluorescência — um efeito perturbador que dificulta as medições. No entanto, em alguns casos, a fluorescência pode se correlacionar com a biomassa, o estado metabólico ou a viabilidade celular, dependendo da aplicação. Além disso, existem métodos eficazes e patenteados (tanto de hardware quanto de software) que minimizam o impacto da fluorescência por meio de técnicas de pré-processamento de dados [7]. Isso permite a medição precisa de outros parâmetros.
Higiene rigorosa e ambientes de trabalho estéreis são fundamentais para evitar o crescimento de microrganismos indesejados. Fibras ópticas e sondas Raman especialmente projetadas são a solução ideal para apoiar isso. Esses componentes desempenham um papel fundamental ao guiar a luz até a amostra e trazê-la de volta ao detector. Eles garantem uma transmissão de luz precisa e eficiente — essencial para uma análise de processo precisa. A sonda funciona como um «olho» que observa o processo, realizando medições diretamente dentro do ambiente de produção (Figura 2). As sondas ópticas podem ser integradas ao processo de várias formas: inline ou online. Sua versatilidade e adaptabilidade são essenciais para obter medições reproduzíveis e precisas em tempo real.
Essas sondas também são projetadas para suportar condições adversas da amostra, como variações de pressão, pH e temperatura. Sondas inline, quando usadas com espectrômetros ópticos Raman, oferecem resultados ideais em termos de intensidade do laser e reprodutibilidade dos valores de concentração.
Às vezes, é necessário evitar o uso de sondas inline que entrem em contato direto com a amostra. Isso é particularmente verdadeiro quando o analisador de processo precisa ser movido ou alternado entre diferentes pontos de medição, como em laboratórios ou plantas piloto. Outra consideração é o processo de validação de um novo ponto de amostragem de PAT, que consome bastante tempo e recursos, algo que muitas empresas não podem bancar.
Para esses casos, uma solução econômica é o uso de uma conexão ViewPort™ Ingold ou conexão PG13.5 típica para biorreatores, adequada tanto para aplicações em escala de bancada (laboratório) quanto em escala industrial. As hastes das sondas Raman são otimizadas para maximizar o sinal Raman, enquanto a sonda em si permanece separada da amostra. As medições são feitas através de uma janela no ViewPort™. Isso oferece uma abordagem não invasiva para o monitoramento de bioprocessos em tempo real sob condições estéreis, sem a necessidade de revalidar um ponto de medição de PAT.
Sensores químicos
Muitos biofarmacêuticos dependem da fermentação, na qual equilibrar os níveis ideais de pH, oxigênio e dióxido de carbono é fundamental. Os microrganismos se desenvolvem bem dentro de faixas bem definidas para esses parâmetros, o que torna as medições precisas essenciais para manter sua saúde.
Sensores de alta qualidade que transmitem informações críticas sobre o processo de fermentação em tempo hábil são fundamentais. Os sensores ProTrode da Metrohm Process Analytics atendem às exigências rigorosas da fabricação biofarmacêutica. Esses sensores são projetados para suportar ciclos de autoclavagem e esterilização sem problemas e são oferecidos em diferentes comprimentos, com rosca padrão PG 13.5 para se encaixar em biorreatores comuns.
Os ProTrodes 200 e 300 são ideais para medições de pH em PAT. Esses sensores de última geração fornecem dados confiáveis e precisos durante todo o processo de produção do lote.
Para medições de oxigênio dissolvido, o sensor ProTrode DO da Metrohm Process Analytics se destaca pelo tempo de resposta rápido e pelo design exclusivo que prolonga a vida útil do sensor. O princípio de medição desse sensor DO é baseado na supressão de luminescência e ele fornece medições confiáveis de 0 a 250% de saturação do ar (0–50% O2).
Para uma introdução mais detalhada sobre a medição de oxigênio dissolvido (incluindo considerações práticas), leia nosso artigo do blog «Medição de oxigênio dissolvido – mais fácil do que nunca».
O sensor DO é composto por uma parte de medição (incluindo a eletrônica) e uma haste do sensor com uma membrana substituível. As únicas partes do sensor em contato com a solução em fermentação são a haste e a membrana. Isso permite limitar a autoclavagem e a esterilização a essas partes, deixando a parte eletrônica do sensor intacta.
O sensor ProTrode pCO2 para dióxido de carbono dissolvido (pCO2) da Metrohm Process Analytics é baseado no princípio de Severinghaus. Sua faixa de medição (10–800 mbar de pCO2) é perfeitamente adequada aos requisitos dessa aplicação.
Onde a PAT pode ser aplicada?
A PAT pode ser aplicada em várias etapas da produção biofarmacêutica, desde o desenvolvimento inicial até a fabricação em escala plena. Seu principal valor está em fornecer informações que ajudam a otimizar etapas críticas do processo e garantir a qualidade do produto. As principais áreas de aplicação incluem fermentação e culturas celulares.
Fermentação
A fermentação desempenha um papel vital na produção de uma ampla variedade de produtos biotecnológicos, que vão de produtos farmacêuticos a biocombustíveis e ingredientes alimentícios. O uso de processos biotecnológicos na produção farmacêutica cresceu significativamente, com mais de 59% dos novos medicamentos aprovados na Europa sendo atualmente fabricados por meio de métodos biotecnológicos [8].
Os processos biotecnológicos baseados em fermentação oferecem alternativas sustentáveis e eficientes em termos de recursos em relação à fabricação tradicional. A produção de produtos químicos complexos de base biológica (por exemplo, biopolímeros, biossurfactantes, proteínas e enzimas por meio de fermentação microbiana) reduz a dependência de recursos finitos e minimiza o impacto ambiental pelo menor uso de matérias-primas. Esses processos levam tanto ao desenvolvimento de novos produtos e aplicações quanto a um mundo mais sustentável.
O monitoramento inline dos processos de fermentação é fundamental para otimizar a produção e garantir a qualidade consistente do produto. Os métodos de análise tradicionais costumam envolver longos preparos de amostra e resultados atrasados, não fornecendo o feedback em tempo real necessário para se adaptar rapidamente às mudanças do processo. A análise inline usando técnicas avançadas, como a NIRS, permite o monitoramento contínuo e sem reagentes dos principais parâmetros em tempo real. Isso possibilita ajustes mais rápidos em variáveis como misturas de enzimas e microrganismos, temperatura e condições de fermentação.
O 2060 NIR Process Analyzer é uma ferramenta de ponta para essa aplicação. Ele permite o monitoramento contínuo e sem reagentes de parâmetros-chave, como etanol, glicose, maltose e ácidos orgânicos, diretamente dentro do biorreator de fermentação. Isso fornece aos operadores informações em tempo real que melhoram a eficiência do processo, reduzem o tempo de fermentação e, por fim, aumentam a produtividade e a rentabilidade da produção.
Leia nossa Nota de Aplicação para saber mais.
Culturas celulares
Na produção biofarmacêutica, especialmente em processos de cultura celular, manter a saúde celular ideal é fundamental para obter bons rendimentos e qualidade do produto. O acúmulo de lactato como subproduto da glicólise é um grande desafio na cultura celular, pois pode induzir acidez, causando estresse celular e inibindo o crescimento. Tradicionalmente, os níveis de glicose e lactato são monitorados por métodos manuais de laboratório offline. No entanto, esses métodos são suscetíveis à contaminação e podem não fornecer dados precisos em tempo hábil.
Para resolver esses problemas, a espectroscopia Raman inline oferece uma solução de monitoramento em tempo real diretamente no biorreator. O Metrohm 2060 Raman Process Analyzer oferece análise contínua e sem contato das concentrações de glicose e lactato, fornecendo feedback imediato para ajustes no processo. Essa técnica não destrutiva e sem reagentes garante que a amostra permaneça inalterada, o que reduz o risco de contaminação e melhora a eficiência do processo.
Usando a espectroscopia Raman, os operadores podem monitorar o estado da cultura celular em tempo real. Eles conseguem acompanhar o consumo de glicose e o acúmulo de lactato, além de fazer ajustes oportunos para otimizar as condições de crescimento celular. Combinado com o software Vision e IMPACT da Metrohm, o 2060 Raman Process Analyzer permite o desenvolvimento de um modelo de calibração para comparar dados em tempo real com métodos de referência, como HPLC ou titulação. Isso facilita um controle de processo preciso e eficiente e melhora a qualidade e a consistência dos produtos biofarmacêuticos.
Além de não exigir contato, o 2060 Raman Process Analyzer consegue medir múltiplos parâmetros simultaneamente. Isso proporciona uma visão abrangente do ambiente da cultura celular, facilitando a detecção precoce de possíveis falhas no lote, minimizando os riscos de contaminação e melhorando a produtividade geral do processo. Ao integrar essa solução avançada de monitoramento inline, os fabricantes podem melhorar significativamente o controle e a eficiência de seus processos de cultura celular. Isso garante, em última instância, produtos biofarmacêuticos de qualidade superior.
Saiba mais sobre essa aplicação aqui.
Monitoramento inline de culturas celulares com espectroscopia Raman
Conclusão
A Tecnologia Analítica de Processo melhora a fabricação ao permitir o monitoramento e o controle em tempo real de parâmetros críticos do processo. Na produção biofarmacêutica, a PAT melhora a qualidade do produto, apoia a conformidade regulatória e reduz os custos operacionais. Ao integrar ferramentas de PAT, como espectroscopia Raman, espectroscopia no infravermelho próximo e diversos sensores químicos aos ambientes de produção, os fabricantes obtêm controle preciso sobre processos críticos. Isso permite uma tomada de decisão mais rápida, minimiza falhas de lote e reduz a necessidade de intervenção manual ou de testes adicionais e caros do produto final.
Referências
[1] Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) Pharmaceutical CGMPs September 2004; U.S. Department of Health and Human Services, 2004.
[2] Process Analytical Technology - an overview | ScienceDirect Topics. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/process-analytical-technology (accessed 2025-04-01).
[3] Undey, C.; Low, D.; Menezes, J. C.; et al. PAT Applied in Biopharmaceutical Process Development And Manufacturing: An Enabling Tool for Quality-by-Design; CRC Press, 2011.
[4] Read, E. K.; Park, J. T.; Shah, R. B.; et al. Process Analytical Technology (PAT) for Biopharmaceutical Products: Part I. Concepts and Applications. Biotech & Bioengineering 2010, 105 (2), 276–284. DOI:10.1002/bit.22528
[5] Owczarek, D. Bioprocessing 4.0 and the Benefits of Introducing AI to Biopharmaceutical Manufacturing. Nexocode. https://nexocode.com/blog/posts/bioprocessing-4-ai-in-biopharmaceutical-manufacturing/ (accessed 2025-04-02).
[6] Veloso, A. C.; Ferreira, E. C. Online Analysis for Industrial Bioprocesses. In Current Developments in Biotechnology and Bioengineering; Elsevier, 2017; pp 679–704. DOI:10.1016/B978-0-444-63663-8.00023-9
[7] Gelwicks, M. J.; Zemtsop, C.; Allen, M. W. Fluorescence Rejection in Raman Spectroscopy: An Algorithmic Approach and Applications. In Photonic Instrumentation Engineering XI; SPIE, 2024; Vol. 12893, pp 84–92. DOI:10.1117/12.3000516
[8] Biopharmazeutika: Marktanteil wächst | vfa. https://www.vfa.de/de/forschung-entwicklung/medizinische-biotechnologie/biotech-deutschland/medizinische-biotechnologie-in-deutschland-2023 (accessed 2025-03-27).
Recursos adicionais
Folheto: Análise farmacêutica – Controle de qualidade de produtos farmacêuticos
Flyer: Sensor ProTrode 200/300 para a indústria farmacêutica
Nota de Aplicação: Monitoramento inline de culturas celulares com espectroscopia Raman
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