Tecnología analítica de procesos para biofármacos
13 jul 2026
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El tiempo y los recursos son increíblemente valiosos en los entornos de investigación y fabricación. Los flujos de trabajo manuales lentos e ineficientes provocan una mayor variabilidad en los procesos, mayores costes e incluso la pérdida de producto. Muchos profesionales están recurriendo a las Tecnologías Analíticas de Procesos (PAT, por sus siglas en inglés) integradas directamente para superar estos desafíos. PAT es un sistema que integra la adquisición y el control de datos en tiempo real en los procesos de fabricación.
Esta tecnología desempeña un papel crucial para garantizar la calidad del producto, optimizar la eficiencia del proceso y cumplir con los estrictos requisitos reglamentarios. La integración de PAT mejora la visibilidad de los parámetros clave y permite el control de procesos en tiempo real. Este artículo define la PAT y explica cómo se implementa, con ejemplos de aplicación específicos que muestran dónde se utiliza la PAT en la industria biofarmacéutica.
Este artículo abarca los siguientes temas:
¿Qué es PAT?
PAT es un marco introducido por los Estados Unidos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) busca mejorar la comprensión y el control de los procesos mediante la integración de diversas técnicas analíticas en los entornos de producción [1]. Se trata de un enfoque científico y basado en el riesgo para el diseño, la monitorización y el control de los procesos de fabricación mediante la medición en tiempo real o casi en tiempo real de los atributos críticos de calidad (ACQ) [2,3] y parámetros del proceso. PAT se segmenta en tres categorías: diseño, análisis y control. Este enfoque garantiza una calidad de producto consistente y una medición precisa de los CQA [4].
Metrohm Process Analytics ofrece diversas soluciones que simplifican la integración de PAT en las operaciones. Esto facilita la obtención de resultados analíticos precisos, no destructivos y en tiempo real directamente del proceso.
Obtenga más información sobre la necesidad de utilizar PAT y cómo podemos respaldar sus operaciones leyendo nuestra serie de blogs en varias partes.
Beneficios de la PAT en biofármacos
Los biofármacos proporcionan terapias transformadoras para la atención médica, pero su complejidad plantea importantes desafíos para la uniformidad de la fabricación y la calidad del producto. Estas complejidades exigen un conocimiento profundo y un control preciso de los procesos de producción, algo cada vez más difícil de lograr con los enfoques convencionales. Ante estos desafíos, organismos reguladores como la FDA están haciendo hincapié en el avance de las ciencias de la fabricación, y la tecnología PAT se perfila como una piedra angular de esta evolución.
El sector farmacéutico fue uno de los primeros en adoptar los principios de la PAT (Tecnología Analítica de Procesos). El progreso en el sector biofarmacéutico ha sido gradual, pero los beneficios potenciales son significativos. La tecnología PAT ofrece a la industria biofarmacéutica una excelente razón para investigar diferentes herramientas analíticas que permitan desarrollar procesos de fabricación más robustos y eficientes. Este enfoque mejora la comprensión del proceso y permite el control de la producción en tiempo real, en lugar de depender únicamente de las pruebas del producto final [3].
PAT representa un cambio de las pruebas empíricas y de punto final a un enfoque basado en la ciencia y el riesgo, centrado en la monitorización, el control y la optimización de procesos en tiempo real. Este cambio transforma la biofabricación al obligar a la industria a adoptar estrategias de procesos predictivas y basadas en datos que mejoran la calidad del producto, reducen la variabilidad y respaldan los principios de Calidad por Diseño (QbD). Como resultado, las organizaciones ahora pueden diseñar procesos robustos, escalables y económicamente viables desde las primeras fases de desarrollo, lo que en última instancia mejora el tiempo de comercialización al tiempo que cumple con las estrictas expectativas regulatorias y de calidad.
Una forma de mejorar la eficiencia de la producción y la calidad del producto es mediante el uso de métodos de monitoreo específicos que proporcionan mediciones en tiempo real o casi en tiempo real (online, inline, atline; Figura 1). La monitorización continua de los parámetros críticos y otros parámetros relevantes del proceso se realiza mediante equipos de análisis de procesos adecuados. Por ejemplo, los analizadores de procesos pueden monitorizar continuamente eventos químicos y físicos importantes durante el bioprocesamiento. Esta información en tiempo real proporciona a los fabricantes una visión más profunda del proceso, construyendo conocimiento del proceso [3].
Al combinar tecnologías de análisis de procesos como quimiometría (espectrómetros), analizadores de procesos, métodos de detección de punto final y sistemas de gestión del conocimiento, los fabricantes pueden implementar un control dinámico y receptivo sobre su producción [3].
¿Sigues teniendo curiosidad? Lea nuestro artículo sobre cómo elegir la solución PAT adecuada para obtener los datos más precisos y fiables.
Métodos PAT clave para biofármacos
Los métodos de monitorización en tiempo real son cruciales para evaluar el crecimiento celular, el uso del sustrato y la formación del producto. Permiten un control preciso de los bioprocesos y mejoran el rendimiento, la productividad y la consistencia. Por lo tanto, es vital implementar técnicas analíticas fiables que puedan monitorizar en línea los parámetros clave del proceso [6].
Al considerar el monitoreo de bioprocesos, generalmente se evalúan tres categorías principales de parámetros:
- variables físicas (por ejemplo, presión, temperatura, viscosidad, velocidad del agitador)
- variables químicas (por ejemplo, pH, oxígeno disuelto (OD), dióxido de carbono disuelto (pCO2), nutrientes como la glucosa, metabolitos como el lactato)
- variables biológicas (por ejemplo, concentración de biomasa, metabolismo celular)
Existen diferentes técnicas analíticas disponibles para cada una de estas variables, que son: cada una diseñada para aplicaciones específicas. Algunas de estas técnicas se analizan a continuación, incluyendo: espectroscopia de infrarrojo cercano, espectroscopia Raman, y sensores químicos.
Independientemente de la técnica de análisis, las sondas sensoras diseñadas para la monitorización de procesos en instalaciones industriales biofarmacéuticas deben cumplir requisitos específicos para funcionar eficazmente dentro de los sistemas de biorreactores. Estas sondas suelen sumergirse directamente en el medio del biorreactor y deben ser capaces de soportar condiciones exigentes, así como fluctuaciones de temperatura y presión. Para que una sonda sensora sea eficaz en un entorno industrial, debe proporcionar alta selectividad, sensibilidad, robustez, repetibilidad, estabilidad, bajos límites de detección, linealidad, tiempos de respuesta cortos y una larga vida útil operativa [6]. Implementar técnicas analíticas en línea o integradas que cumplan con estos criterios sigue siendo un desafío importante.
Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS)
La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) se utiliza ampliamente en PAT para el análisis rápido y no destructivo de materias primas, productos intermedios y productos finales. Entre sus principales ventajas se incluyen una mínima preparación de la muestra y una sólida capacidad de cuantificación.
La espectroscopia NIR se basa en la absorción de luz infrarroja cercana por las moléculas de una muestra. La cantidad de luz absorbida proporciona información fundamental sobre la composición química y la calidad. Cuando la luz infrarroja cercana interactúa con la muestra, es absorbida por los enlaces químicos. La luz absorbida da lugar a bandas de absorción específicas que son características de los componentes químicos presentes en la muestra. Estas bandas de absorción se analizan para determinar la concentración de diversos componentes, como la humedad, las proteínas, los azúcares y los lípidos.
¿Quieres saber más sobre la espectroscopia NIR? Comience con nuestra serie de artículos en el blog sobre este tema.
Espectroscopia Raman
La espectroscopia Raman es una técnica analítica no destructiva y sin reactivos que proporciona información química valiosa sobre la matriz de una muestra. Funciona midiendo la interacción entre la luz (fotones) y las moléculas. Cuando los fotones de un láser incidente interactúan con una muestra, se produce la dispersión. Parte de la luz se dispersa elásticamente (dispersión de Rayleigh), mientras que una pequeña porción se dispersa inelásticamente (dispersión de Raman). El desplazamiento Raman resultante contiene información química que se visualiza como espectros y se analiza mediante la intensidad del pico, la altura del pico o con modelos quimiométricos.
Lea más sobre la teoría que hay detrás de la espectroscopia Raman y sus aplicaciones en nuestra serie de artículos del blog.
Preguntas frecuentes (FAQ) sobre espectroscopia Raman: teoría y uso.
Un desafío común en el análisis de muestras biológicas es la fluorescencia, un efecto disruptivo que complica las mediciones. Sin embargo, en algunos casos, la fluorescencia puede correlacionarse con la biomasa, el estado metabólico o la viabilidad celular, dependiendo de la aplicación. Además, existen métodos eficaces y patentados (tanto basados en hardware como en software) que minimizan el impacto de la fluorescencia mediante técnicas de preprocesamiento de datos [7]. Esto permite medir con precisión otros parámetros.
Una higiene estricta y entornos de trabajo estériles son fundamentales para prevenir el crecimiento de microorganismos no deseados. La fibra óptica y las sondas Raman especialmente diseñadas son la solución ideal para lograrlo. Estos componentes desempeñan un papel fundamental al guiar la luz hacia la muestra y devolverla al detector. Garantizan una transmisión de luz precisa y eficiente, algo vital para un análisis de procesos exacto. La sonda actúa como un «ojo» que observa el proceso, realizando mediciones directamente dentro del entorno de producción (Figura 2). Las sondas ópticas pueden integrarse en el proceso de varias maneras: en línea o en tiempo real. Su versatilidad y adaptabilidad son esenciales para obtener mediciones en tiempo real reproducibles y precisas.
Estas sondas también están diseñadas para soportar condiciones adversas en las muestras, como variaciones de presión, pH y temperatura. Las sondas en línea, cuando se utilizan con espectrómetros ópticos Raman, proporcionan resultados óptimos en términos de intensidad del láser y reproducibilidad de los valores de concentración.
En ocasiones, es necesario evitar el uso de sondas en línea que entren en contacto directo con la muestra. Esto es especialmente cierto cuando es necesario mover o cambiar el analizador de procesos entre diferentes puertos de medición, como ocurre en entornos de laboratorio o planta piloto. Otro aspecto a tener en cuenta es el proceso, que requiere mucho tiempo y recursos, de validar un nuevo punto de muestreo PAT, algo que muchas empresas no pueden permitirse.
Para estos casos, una solución rentable es el uso de una conexión ViewPort™ Ingold típica o una conexión PG13.5 para biorreactores, que abarcan desde aplicaciones de laboratorio (de sobremesa) hasta aplicaciones a escala industrial. Los vástagos de las sondas Raman están optimizados para maximizar la señal Raman, mientras que la sonda en sí permanece separada de la muestra. Las mediciones se toman a través de una ventana en el ViewPort™. Esto ofrece un método no invasivo para la monitorización de bioprocesos en tiempo real en condiciones estériles, sin necesidad de revalidar un punto de medición PAT.
Sensores químicos
Muchos productos biofarmacéuticos dependen de la fermentación, donde es crucial mantener un equilibrio óptimo entre el pH, el oxígeno y los niveles de dióxido de carbono. Los microorganismos se desarrollan mejor dentro de rangos bien definidos para estos parámetros, lo que hace que las mediciones precisas sean esenciales para mantener su salud.
Es fundamental contar con sensores de alta calidad que transmitan información crítica sobre el proceso de fermentación de manera oportuna. Los sensores ProTrode de Metrohm Process Analytics cumplen con los exigentes requisitos de la fabricación biofarmacéutica. Estos sensores están diseñados para soportar ciclos de esterilización y autoclave sin problemas, y se ofrecen en diferentes longitudes y con una rosca estándar PG 13.5 para adaptarse a los biorreactores comunes.
Los ProTrodes 200 y 300 son ideales para mediciones de pH PAT. Estos sensores de última generación proporcionan datos fiables y precisos durante todo el proceso de producción por lotes.
Para la medición de oxígeno disuelto, el sensor ProTrode DO de Metrohm Process Analytics destaca por su rápido tiempo de respuesta y su diseño único que prolonga la vida útil del sensor. El principio de medición de este sensor de oxígeno disuelto se basa en la extinción de la luminiscencia y proporciona mediciones fiables con una saturación de aire del 0 al 250 % (0-50 % de O2).
Para una introducción más detallada a la medición del oxígeno disuelto (incluidas consideraciones prácticas), lea nuestro artículo del blog «Medición de oxígeno disuelto: más fácil que nunca.».
El sensor de oxígeno disuelto consta de una parte de medición (que incluye componentes electrónicos) y un eje sensor con una membrana reemplazable. Las únicas partes del sensor que están en contacto con la solución fermentadora son el eje y la membrana. Esto permite limitar la esterilización en autoclave a estas piezas, dejando intacta la parte del sensor con los componentes electrónicos.
El sensor ProTrode pCO2 para dióxido de carbono disuelto (pCO2)2) de Metrohm Process Analytics se basa en el principio de Severinghaus. Su rango de medición (10–800 mbar pCO2) se adapta perfectamente a los requisitos de esta aplicación.
¿Dónde se puede aplicar la tecnología PAT?
La tecnología PAT se puede aplicar en diversas etapas de la producción biofarmacéutica, desde el desarrollo inicial hasta la fabricación a gran escala. Su principal valor reside en proporcionar información que ayude a optimizar los pasos críticos del proceso y a garantizar la calidad del producto. Las áreas de aplicación clave incluyen: fermentación y cultivos celulares.
Fermentación
La fermentación desempeña un papel vital en la producción de una amplia gama de productos biotecnológicos, que van desde productos farmacéuticos hasta biocombustibles e ingredientes alimentarios. El uso de procesos biotecnológicos en la producción farmacéutica ha crecido significativamente, y más del 59% de los medicamentos recientemente aprobados en Europa se fabrican ahora mediante métodos biotecnológicos.8].
Los procesos biotecnológicos basados en la fermentación ofrecen alternativas sostenibles y eficientes en el uso de recursos a la fabricación tradicional. La producción de productos químicos complejos de base biológica (por ejemplo, biopolímeros, biosurfactantes, proteínas y enzimas mediante fermentación microbiana) reduce la dependencia de recursos finitos y minimiza el impacto ambiental al utilizar menos materias primas. Estos procesos no solo conducen al desarrollo de nuevos productos y aplicaciones, sino que también fomentan un mundo más sostenible.
La monitorización en línea de los procesos de fermentación es fundamental para optimizar la producción y garantizar una calidad constante del producto. Los métodos de análisis tradicionales suelen implicar una larga preparación de las muestras y resultados demorados, lo que impide obtener la información en tiempo real necesaria para adaptarse rápidamente a los cambios en el proceso. Análisis en línea mediante técnicas avanzadas, como NIRSPermite la monitorización continua y sin reactivos de parámetros clave en tiempo real. Esto permite realizar ajustes más rápidos a variables como las mezclas de enzimas y microorganismos, la temperatura y las condiciones de fermentación.
El analizador de procesos NIR 2060 es una herramienta de vanguardia para esta aplicación. Permite la monitorización continua y sin reactivos de parámetros clave como el etanol, la glucosa, la maltosa y los ácidos orgánicos directamente dentro del biorreactor de fermentación. Esto proporciona a los operarios información en tiempo real que mejora la eficiencia del proceso, reduce el tiempo de fermentación y, en última instancia, aumenta el rendimiento de la producción y la rentabilidad.
Lea nuestra nota de aplicación para obtener más información.
Cultivos celulares
En la producción biofarmacéutica, particularmente en los procesos de cultivo celular, mantener una salud celular óptima es crucial para obtener buenos rendimientos y una calidad de producto satisfactoria. La acumulación de lactato como subproducto de la glucólisis supone un gran desafío en el cultivo celular, ya que puede inducir acidez, lo que provoca estrés celular e inhibe el crecimiento. Tradicionalmente, los niveles de glucosa y lactato se controlan mediante métodos de laboratorio manuales y fuera de línea. Sin embargo, estos métodos son propensos a la contaminación y pueden no proporcionar datos precisos y oportunos.
Para abordar estos problemas, en línea espectroscopia Raman Ofrece una solución para la monitorización en tiempo real directamente en el biorreactor. El proceso Raman del Metrohm 2060 El analizador ofrece un análisis continuo y sin contacto de las concentraciones de glucosa y lactato, proporcionando información inmediata para realizar ajustes en el proceso. Esta técnica no destructiva y sin reactivos garantiza que la muestra permanezca inalterada, lo que reduce el riesgo de contaminación y mejora la eficiencia del proceso.
Mediante la espectroscopia Raman, los operadores pueden monitorizar el estado del cultivo celular en tiempo real. Pueden controlar el consumo de glucosa y la acumulación de lactato, y realizar ajustes oportunos para optimizar las condiciones para el crecimiento celular. En combinación con el software Vision e IMPACT de Metrohm, el analizador de procesos Raman 2060 permite desarrollar un modelo de calibración para comparar datos en tiempo real con métodos de referencia como HPLC o titulación. Esto facilita un control de procesos preciso y eficiente, y mejora la calidad y la consistencia de los productos biofarmacéuticos.
Además de su naturaleza sin contacto, el proceso Raman 2060 El analizador puede medir múltiples parámetros simultáneamente. Esto proporciona una visión integral del entorno del cultivo celular, lo que facilita la detección temprana de posibles fallos en los lotes, minimiza los riesgos de contaminación y mejora el rendimiento general del proceso. Al integrar esta avanzada solución de monitorización en línea, los fabricantes pueden mejorar significativamente el control y la eficiencia de sus procesos de cultivo celular. Esto garantiza, en última instancia, productos biofarmacéuticos de mayor calidad.
Obtén más información sobre esta aplicación aquí.
Monitorización en línea de cultivos celulares mediante espectroscopia Raman.
Conclusión
La tecnología analítica de procesos mejora la fabricación al permitir la monitorización y el control en tiempo real de los parámetros críticos del proceso. En la producción biofarmacéutica, la tecnología PAT mejora la calidad del producto, facilita el cumplimiento de la normativa y reduce los costes operativos. Al integrar herramientas PAT, como la espectroscopia Raman, la espectroscopia de infrarrojo cercano y diversos sensores químicos, en los entornos de producción, los fabricantes obtienen un control preciso sobre los procesos críticos. Esto permite una toma de decisiones más rápida, minimiza los fallos en los lotes y reduce la necesidad de intervención manual o de costosas pruebas adicionales del producto final.
Referencias
[1Guía para la industria PAT: un marco para el desarrollo, la fabricación y el aseguramiento de la calidad de productos farmacéuticos innovadores (EE. UU.) Departamento de Salud y Servicios Humanos Administración de Alimentos y Medicamentos Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) Centro de Medicina Veterinaria (CVM) Oficina de Asuntos Regulatorios (ORA) Buenas Prácticas de Fabricación Farmacéutica Septiembre de 2004; EE. UU. Departamento de Salud y Servicios Humanos, 2004.
[2Tecnología analítica de procesos: una visión general | Temas de ScienceDirect. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/process-analytical-technology (Consultado el 1 de abril de 2025).
[3]Undey, C.; Bajo, D.; Menezes, J. C.; y otros. PAT aplicada al desarrollo y fabricación de procesos biofarmacéuticos: una herramienta facilitadora para la calidad desde el diseño; CRC Press, 2011.
[4] Read, E. K.; Parque, J. T.; Shah, R. B.; y otros. Tecnología analítica de procesos (PAT) para productos biofarmacéuticos: Parte I. Conceptos y aplicaciones. Biotecnología y bioingeniería 2010, 105 (2), 276–284. DOI:10.1002/bit.22528
[5] Owczarek, D. Bioprocesamiento 4.0 y los beneficios de introducir la IA en la fabricación biofarmacéutica. Nexocódigo. https://nexocode.com/blog/posts/bioprocessing-4-ai-in-biopharmaceutical-manufacturing/ (Consultado el 2 de abril de 2025).
[6] Veloso, A. C.; Ferreira, E. DO. Análisis en línea para bioprocesos industriales. En Current Developments in Biotechnology and Bioengineering; Elsevier, 2017; pp 679–704. DOI:10.1016/B978-0-444-63663-8.00023-9
[7] Gelwicks, M. J.; Zemtsop, C.; Allen, M. W. Rechazo de fluorescencia en espectroscopia Raman: un enfoque algorítmico y aplicaciones. En Ingeniería de Instrumentación Fotónica XI; SPIE, 2024; Vol. 12893, pp 84–92. DOI:10.1117/12.3000516
[8] Biopharmazeutika: Marktanteil wächst | vfa. https://www.vfa.de/de/forschung-entwicklung/medizinische-biotechnologie/biotech-deutschland/medizinische-biotechnologie-in-deutschland-2023 (Consultado el 27 de marzo de 2025).
Recursos adicionales
Folleto: Análisis farmacéutico – Control de calidad de productos farmacéuticos
Volantes: Sensor ProTrode 200/300 para la industria farmacéutica
Nota de aplicación: Monitorización en línea de cultivos celulares mediante espectroscopia Raman.
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