Technologie d'analyse des procédés pour les produits biopharmaceutiques
13 juil. 2026
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Le temps et les ressources sont extrêmement précieux dans les environnements de recherche et de fabrication. Des flux de travail manuels lents et inefficaces entraînent une variabilité accrue des processus, une hausse des coûts, voire des pertes de produits. De nombreux professionnels se tournent vers les technologies analytiques de processus (PAT) directement intégrées pour surmonter ces défis. La PAT est un système qui intègre l’acquisition de données et le contrôle en temps réel dans les processus de fabrication.
Cette technologie joue un rôle crucial pour garantir la qualité des produits, optimiser l’efficacité des procédés et respecter des exigences réglementaires strictes. L’intégration des technologies PAT améliore la visibilité sur les paramètres clés et permet un contrôle des procédés en temps réel. Cet article définit les technologies PAT et explique comment elles sont mises en œuvre, à l’aide d’exemples d’applications spécifiques illustrant leur utilisation dans l’industrie biopharmaceutique.
Cet article aborde les thèmes suivants :
Qu'est-ce que le PAT ?
Le PAT est un cadre mis en place par la Food and Drug Administration (FDA) américaine afin d’améliorer la compréhension et la maîtrise des procédés en intégrant diverses techniques d’analyse dans les environnements de production [1]. Il s’agit d’une approche fondée sur la science et l’évaluation des risques, destinée à la conception, à la surveillance et à la maîtrise des procédés de fabrication grâce à la mesure en temps réel ou quasi réel des attributs de qualité critiques (CQA) [2,3] et des paramètres de procédé. Le PAT se divise en trois catégories : la conception, l'analyse et le contrôle. Cette approche garantit une qualité constante des produits et une mesure précise des CQA [4].
Metrohm Process Analytics propose une gamme de solutions qui simplifient l'intégration du PAT dans les opérations. Cela permet d'obtenir des résultats analytiques précis, non destructifs et en temps réel, directement issus du process.
Pour en savoir plus sur la nécessité de recourir au PAT et sur la manière dont nous pouvons vous aider dans vos activités, consultez notre série d'articles de blog en plusieurs parties.
Avantages de la technologie PAT dans le secteur biopharmaceutique
Les produits biopharmaceutiques offrent des traitements médicaux révolutionnaires, mais leur complexité pose des défis majeurs en matière de cohérence de la fabrication et de qualité des produits. Ces complexités exigent une compréhension approfondie et un contrôle précis des processus de production, ce qui est de plus en plus difficile à réaliser avec les approches conventionnelles. Conscientes de ces défis, les autorités réglementaires telles que la FDA mettent l’accent sur le développement des sciences de la fabrication, la PAT s’imposant comme la pierre angulaire de cette évolution.
Le secteur pharmaceutique a été l'un des premiers à adopter les principes du PAT. Les progrès dans le secteur biopharmaceutique ont été progressifs, mais les avantages potentiels sont considérables. Le PAT offre à l'industrie biopharmaceutique une excellente raison d'étudier différents outils analytiques afin de mettre au point des procédés de fabrication plus robustes et plus efficaces. Cette approche améliore la compréhension des procédés et permet un contrôle de la production en temps réel, plutôt que de se fier uniquement aux essais sur le produit fini [3].
Le PAT marque le passage d’une approche empirique, axée sur les tests finaux, à une approche fondée sur la science et l’évaluation des risques, centrée sur la surveillance, le contrôle et l’optimisation des processus en temps réel. Cette évolution transforme la fabrication de produits biologiques en obligeant le secteur à adopter des stratégies de processus prédictives et riches en données qui améliorent la qualité des produits, réduisent la variabilité et s’inscrivent dans les principes de la « Qualité par la conception » (QbD). En conséquence, les entreprises peuvent désormais concevoir des processus robustes, évolutifs et économiquement viables dès les premières phases de développement, ce qui leur permet en fin de compte de réduire les délais de mise sur le marché tout en répondant à des exigences réglementaires et de qualité strictes.
L'un des moyens d'améliorer l'efficacité de la production et la qualité des produits consiste à recourir à des méthodes de surveillance spécifiques fournissant des mesures en temps réel ou quasi-temps réel (inline, online, atline ; figure 1). La surveillance continue des paramètres critiques et autres paramètres pertinents du procédé est assurée par des équipements d'analyse adaptés. Par exemple, les analyseurs de procédé peuvent surveiller en continu les événements chimiques et physiques importants au cours des bioprocédés. Ces informations en temps réel permettent aux fabricants de mieux comprendre leurs procédés et d'approfondir leurs connaissances en la matière [3].
En combinant des technologies d’analyse des procédés telles que la chimiométrie (spectromètres), les analyseurs de procédés, les méthodes de détection de point final et les systèmes de gestion des connaissances, les fabricants peuvent mettre en place un contrôle dynamique et adaptatif de leur production [3].
Vous souhaitez en savoir plus ? Lisez notre article sur la manière de choisir la solution PAT adaptée pour obtenir les données les plus précises et les plus fiables.
Principales méthodes PAT pour les produits biopharmaceutiques
Les méthodes de surveillance en temps réel sont essentielles pour évaluer la croissance cellulaire, l'utilisation du substrat et la formation du produit. Elles permettent un contrôle précis des bioprocédés et améliorent le rendement, la productivité et la régularité. Il est donc primordial de mettre en œuvre des techniques d'analyse fiables, capables de surveiller en ligne les paramètres clés du procédé [6].
En matière de surveillance des bioprocédés, trois grandes catégories de paramètres sont généralement évaluées :
- variables physiques (par exemple, pression, température, viscosité, vitesse d'agitation)
- variables chimiques (par exemple, pH, oxygène dissous (OD), dioxyde de carbone dissous (pCO₂), nutriments tels que le glucose, métabolites tels que le lactate)
- variables biologiques (par exemple, concentration en biomasse, métabolisme cellulaire)
Il existe différentes techniques d'analyse pour chacune de ces variables, chacune étant conçue pour des applications spécifiques. Certaines de ces techniques sont présentées ci-dessous, notamment la spectroscopie dans le proche infrarouge, la spectroscopie Raman et les capteurs chimiques.
Quelle que soit la technique d’analyse utilisée, les sondes de mesure conçues pour la surveillance des procédés dans les installations industrielles biopharmaceutiques doivent répondre à des exigences spécifiques pour fonctionner efficacement au sein des systèmes de bioréacteurs. Ces sondes sont généralement immergées directement dans le milieu du bioréacteur et doivent être capables de résister à des conditions difficiles ainsi qu’aux fluctuations de température et de pression. Pour qu’une sonde de mesure soit efficace en milieu industriel, elle doit offrir une sélectivité, une sensibilité, une robustesse, une répétabilité et une stabilité élevées, ainsi que de faibles limites de détection, une bonne linéarité, des temps de réponse courts et une longue durée de vie opérationnelle [6]. La mise en œuvre de techniques d’analyse en ligne ou en continu répondant à ces critères reste un défi majeur.
Spectroscopie dans le proche infrarouge (NIRS)
La spectroscopie NIR repose sur l’absorption de la lumière du proche infrarouge par les molécules d’un échantillon. La quantité de lumière absorbée fournit des informations essentielles sur la composition chimique et la qualité. Lorsque la lumière du proche infrarouge interagit avec l’échantillon, elle est absorbée par les liaisons chimiques. La lumière absorbée donne lieu à des bandes d’absorption spécifiques, caractéristiques des composants chimiques présents dans l’échantillon. Ces bandes d’absorption sont analysées afin de déterminer la concentration de divers composants, tels que l’humidité, les protéines, les sucres et les lipides.
Vous souhaitez en savoir plus sur la spectroscopie NIR ? Commencez par consulter notre série d’articles de blog consacrée à ce sujet.
Spectroscopie Raman
La spectroscopie Raman est une technique d'analyse non destructive et sans réactifs qui fournit des informations chimiques précieuses sur la matrice d'un échantillon. Elle repose sur la mesure de l'interaction entre la lumière (les photons) et les molécules. Lorsque les photons émis par un laser entrent en interaction avec un échantillon, il se produit une diffusion. Une partie de la lumière est diffusée de manière élastique (diffusion de Rayleigh), tandis qu'une petite partie est diffusée de manière inélastique (diffusion Raman). Le décalage Raman qui en résulte contient des informations chimiques qui sont représentées sous forme de spectres et analysées en fonction de l'intensité et de la hauteur des pics, ou à l'aide de modèles chimiométriques.
Pour en savoir plus sur les principes de la spectroscopie Raman et ses applications, consultez notre série d'articles de blog.
Foire aux questions (FAQ) sur la spectroscopie Raman : théorie et utilisation
La fluorescence constitue un défi courant dans l'analyse des échantillons biologiques : il s'agit d'un effet perturbateur qui complique les mesures. Cependant, dans certains cas, la fluorescence peut être corrélée à la biomasse, à l'état métabolique ou à la viabilité cellulaire, selon l'application. De plus, il existe des méthodes efficaces et brevetées (tant matérielles que logicielles) qui minimisent l'impact de la fluorescence grâce à des techniques de prétraitement des données [7]. Cela permet de mesurer avec précision d'autres paramètres.
Une hygiène rigoureuse et des environnements de travail stériles sont essentiels pour empêcher la prolifération de micro-organismes indésirables. La fibre optique et les sondes Raman spécialement conçues constituent la solution idéale à cet effet. Ces composants jouent un rôle clé en guidant la lumière vers l’échantillon et en la renvoyant vers le détecteur. Ils garantissent une transmission précise et efficace de la lumière, indispensable à une analyse précise du processus. La sonde agit comme un « œil » qui scrute le processus, effectuant des mesures directement au sein de l’environnement de production (figure 2). Les sondes optiques peuvent être intégrées au processus de plusieurs manières : en ligne ou hors ligne. Leur polyvalence et leur adaptabilité sont essentielles pour obtenir des mesures reproductibles et précises en temps réel.
Ces sondes sont également conçues pour résister à des conditions d'échantillonnage difficiles, telles que les variations de pression, de pH et de température. Utilisées avec des spectromètres optiques Raman, les sondes en ligne offrent des résultats optimaux en termes d'intensité laser et de reproductibilité des valeurs de concentration.
Il est parfois nécessaire d’éviter d’utiliser des sondes en ligne entrant en contact direct avec l’échantillon. C’est particulièrement le cas lorsque l’analyseur de processus doit être déplacé ou commuté entre différents ports de mesure, comme dans les environnements de laboratoire ou d’usine pilote. Il faut également tenir compte du processus de validation d’un nouveau point d’échantillonnage PAT, qui demande beaucoup de temps et de ressources, ce que de nombreuses entreprises ne peuvent pas se permettre.
Dans de tels cas, une solution économique consiste à utiliser une connexion ViewPort™ Ingold classique ou une connexion PG13,5 pour les bioréacteurs, qu’il s’agisse d’applications à l’échelle du laboratoire (de paillasse) ou à l’échelle industrielle. Les tiges des sondes Raman sont optimisées pour maximiser le signal Raman, tandis que la sonde elle-même reste séparée de l’échantillon. Les mesures sont effectuées à travers une fenêtre du ViewPort™. Cela offre une approche non invasive pour la surveillance en temps réel des bioprocédés dans des conditions stériles, sans qu’il soit nécessaire de revalider un point de mesure PAT.
Capteurs chimiques
De nombreux produits biopharmaceutiques reposent sur la fermentation, un processus dans lequel il est essentiel de maintenir un équilibre optimal entre le pH, la teneur en oxygène et celle en dioxyde de carbone. Les micro-organismes se développent dans des plages bien définies pour ces paramètres, ce qui rend indispensable la réalisation de mesures précises pour préserver leur bon état.
Il est donc crucial de disposer de capteurs de haute qualité capables de transmettre en temps réel les informations essentielles relatives au processus de fermentation. Les capteurs ProTrode de Metrohm Process Analytics répondent aux exigences strictes de la fabrication biopharmaceutique. Conçus pour résister sans problème aux cycles d’autoclavage et de stérilisation, ces capteurs sont proposés en différentes longueurs et dotés d’un filetage PG 13,5 standard, compatible avec les bioréacteurs courants.
Les ProTrodes 200 et 300 sont idéaux pour les mesures de pH dans le cadre de l’analyse des processus (PAT). Ces capteurs de pointe fournissent des données fiables et précises tout au long du processus de production par lots.
Pour les mesures d’oxygène dissous, le capteur ProTrode DO de Metrohm Process Analytics se distingue par son temps de réponse rapide et sa conception unique qui prolonge sa durée de vie. Le principe de mesure de ce capteur DO repose sur l’extinction de luminescence et il fournit des mesures fiables de 0 à 250 % de saturation en air (0 à 50 % d’O₂).
Pour une présentation plus détaillée de la mesure de l'oxygène dissous (y compris des considérations pratiques), consultez notre article de blog «Mesure de l'oxygène dissous : plus simple que jamais».
Le capteur de DO se compose d'une partie de mesure (comprenant l'électronique) et d'une tige de capteur dotée d'une membrane remplaçable. Les seules parties du capteur en contact avec la solution en fermentation sont la tige et la membrane. Cela permet de limiter l'autoclavage et la stérilisation à ces parties, sans affecter la partie du capteur contenant l'électronique.
Le capteur ProTrode pCO₂ de Metrohm Process Analytics, destiné à la mesure du dioxyde de carbone dissous (pCO₂), repose sur le principe de Severinghaus. Sa plage de mesure (10 à 800 mbar pCO₂) est parfaitement adaptée aux exigences de cette application.
Dans quels domaines peut-on appliquer la méthode PAT ?
La technologie PAT peut être mise en œuvre à différentes étapes de la production biopharmaceutique, du développement précoce à la fabrication à grande échelle. Son principal intérêt réside dans les informations qu’elle fournit, qui permettent d’optimiser les étapes critiques du processus et de garantir la qualité du produit. Ses principaux domaines d’application sont les suivants : fermentation et culture celleulaire.
Fermentation
La fermentation joue un rôle essentiel dans la production d’un large éventail de produits biotechnologiques, allant des produits pharmaceutiques aux biocarburants en passant par les ingrédients alimentaires. Le recours aux procédés biotechnologiques dans la production pharmaceutique a considérablement augmenté : plus de 59 % des médicaments récemment homologués en Europe sont désormais fabriqués à l’aide de méthodes biotechnologiques [8].
Les procédés biotechnologiques basés sur la fermentation offrent des alternatives durables et économes en ressources à la fabrication traditionnelle. La production de produits chimiques complexes d’origine biologique (par exemple, les biopolymères, les biosurfactants, les protéines et les enzymes issus de la fermentation microbienne) réduit la dépendance vis-à-vis des ressources limitées et minimise l’impact environnemental grâce à une utilisation moindre de matières premières. Ces procédés permettent à la fois le développement de nouveaux produits et applications et favorisent un monde plus durable.
La surveillance en ligne des processus de fermentation est essentielle pour optimiser la production et garantir une qualité constante des produits. Les méthodes d’analyse traditionnelles impliquent souvent une longue préparation des échantillons et des résultats tardifs, ce qui ne permet pas d’obtenir les informations en temps réel nécessaires pour s’adapter rapidement aux changements de processus. L’analyse en ligne utilisant des techniques avancées, telles que la spectroscopie NIRS, permet une surveillance continue et sans réactifs des paramètres clés en temps réel. Cela permet d’ajuster plus rapidement des variables telles que les mélanges enzymatiques et microbiens, la température et les conditions de fermentation.
L'analyseur de processus NIR 2060 est un outil de pointe pour cette application. Il permet la surveillance continue et sans réactifs de paramètres clés tels que l'éthanol, le glucose, le maltose et les acides organiques, directement au sein du bioréacteur de fermentation. Les opérateurs disposent ainsi d'informations en temps réel qui améliorent l'efficacité du processus, réduisent la durée de fermentation et, au final, augmentent le rendement de production et la rentabilité.
Consultez notre note d'application pour en savoir plus.
Cultures cellulaires
Dans la production biopharmaceutique, en particulier dans les procédés de culture cellulaire, le maintien d’un état de santé optimal des cellules est essentiel pour garantir des rendements satisfaisants et la qualité du produit. L’accumulation de lactate, sous-produit de la glycolyse, constitue un défi majeur en culture cellulaire, car elle peut entraîner une acidité susceptible de provoquer un stress cellulaire et d’inhiber la croissance. Traditionnellement, les taux de glucose et de lactate sont surveillés à l’aide de méthodes manuelles de laboratoire hors ligne. Cependant, ces méthodes sont sujettes à la contamination et peuvent ne pas fournir de données précises en temps réel.
Pour remédier à ces problèmes, la spectroscopie Raman en ligne offre une solution de surveillance en temps réel directement dans le bioréacteur. L’analyseur de processus Raman Metrohm 2060 permet une analyse continue et sans contact des concentrations de glucose et de lactate, fournissant ainsi un retour d’information immédiat pour ajuster le processus. Cette technique non destructive et sans réactifs garantit que l’échantillon reste inchangé, ce qui réduit le risque de contamination et améliore l’efficacité du processus.
Grâce à la spectroscopie Raman, les opérateurs peuvent surveiller l'état de la culture cellulaire en temps réel. Ils peuvent suivre la consommation de glucose et l'accumulation de lactate, et procéder à des ajustements en temps opportun afin d'optimiser les conditions de croissance cellulaire. Associé aux logiciels Vision et IMPACT de Metrohm, l’analyseur de processus Raman 2060 permet de développer un modèle d’étalonnage afin de comparer les données en temps réel à des méthodes de référence telles que la HPLC ou le titrage. Cela facilite un contrôle précis et efficace du processus et améliore la qualité et l’uniformité des produits biopharmaceutiques.
Outre son fonctionnement sans contact, l’analyseur de processus Raman 2060 peut mesurer plusieurs paramètres simultanément. Cela offre une vue d’ensemble complète de l’environnement de culture cellulaire, facilitant la détection précoce d’éventuels échecs de lots, minimisant les risques de contamination et améliorant le rendement global du processus. En intégrant cette solution avancée de surveillance en ligne, les fabricants peuvent considérablement améliorer le contrôle et l’efficacité de leurs processus de culture cellulaire. Cela garantit en fin de compte des produits biopharmaceutiques de meilleure qualité.
Pour en savoir plus sur cette application, cliquez ici :
Surveillance en continu des cultures cellulaires par spectroscopie Raman
Conclusion
La technologie analytique des procédés (PAT) améliore la fabrication en permettant la surveillance et le contrôle en temps réel des paramètres critiques des procédés. Dans la production biopharmaceutique, la PAT améliore la qualité des produits, favorise la conformité réglementaire et réduit les coûts d’exploitation. En intégrant des outils PAT tels que la spectroscopie Raman, la spectroscopie proche infrarouge et divers capteurs chimiques dans les environnements de production, les fabricants acquièrent un contrôle précis sur les processus critiques. Cela permet une prise de décision plus rapide, minimise les rejets de lots et réduit le recours à des interventions manuelles ou à des tests supplémentaires coûteux sur les produits finis.
References
[1] Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) Pharmaceutical CGMPs September 2004; U.S. Department of Health and Human Services, 2004.
[2] Process Analytical Technology - an overview | ScienceDirect Topics. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/process-analytical-technology (accessed 2025-04-01).
[3] Undey, C.; Low, D.; Menezes, J. C.; et al. PAT Applied in Biopharmaceutical Process Development And Manufacturing: An Enabling Tool for Quality-by-Design; CRC Press, 2011.
[4] Read, E. K.; Park, J. T.; Shah, R. B.; et al. Process Analytical Technology (PAT) for Biopharmaceutical Products: Part I. Concepts and Applications. Biotech & Bioengineering 2010, 105 (2), 276–284. DOI:10.1002/bit.22528
[5] Owczarek, D. Bioprocessing 4.0 and the Benefits of Introducing AI to Biopharmaceutical Manufacturing. Nexocode. https://nexocode.com/blog/posts/bioprocessing-4-ai-in-biopharmaceutical-manufacturing/ (accessed 2025-04-02).
[6] Veloso, A. C.; Ferreira, E. C. Online Analysis for Industrial Bioprocesses. In Current Developments in Biotechnology and Bioengineering; Elsevier, 2017; pp 679–704. DOI:10.1016/B978-0-444-63663-8.00023-9
[7] Gelwicks, M. J.; Zemtsop, C.; Allen, M. W. Fluorescence Rejection in Raman Spectroscopy: An Algorithmic Approach and Applications. In Photonic Instrumentation Engineering XI; SPIE, 2024; Vol. 12893, pp 84–92. DOI:10.1117/12.3000516
[8] Biopharmazeutika: Marktanteil wächst | vfa. https://www.vfa.de/de/forschung-entwicklung/medizinische-biotechnologie/biotech-deutschland/medizinische-biotechnologie-in-deutschland-2023 (accessed 2025-03-27).
Ressources supplémentaires
Brochure : Analyse pharmaceutique – Contrôle qualité des produits pharmaceutiques
Flyer : Capteur ProTrode 200/300 pour l'industrie pharmaceutique
Note d'Application : Surveillance en continu des cultures cellulaires par spectroscopie Raman
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