【コラム】バイオ医薬品製造におけるプロセス分析技術（PAT）
2026/07/13
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研究・製造環境では、時間とリソースが極めて重要です。手作業による低速で非効率なワークフローは、プロセスのばらつき増大やコスト上昇を招くだけでなく、製品ロスにつながることもあります。こうした課題を克服するため、多くの専門家が製造プロセスに直接組み込まれたプロセス分析技術（PAT）を活用しています。PATとは、リアルタイムのデータ取得と制御を製造プロセスに統合するシステムです。
この技術は、製品品質の確保、プロセス効率の最適化、そして厳格な規制要件への対応において重要な役割を果たします。PATを導入することで、重要な工程パラメータの可視性が向上し、リアルタイムでのプロセス管理が可能になります。本稿ではPATの概要と導入方法を解説するとともに、バイオ医薬品業界における具体的な活用事例をご紹介します。
PATとは?
PAT（Process Analytical Technology：プロセス分析技術）は、米国食品医薬品局（FDA）が提唱したフレームワークであり、さまざまな分析技術を製造環境に統合することで、プロセスへの理解と管理の向上を目指すものです［1］。PATは、重要品質特性（CQA：Critical Quality Attribute）［2,3］および工程パラメータをリアルタイムまたは準リアルタイムで測定し、製造プロセスの設計、監視、管理を行う科学的かつリスクベースのアプローチです。PATは「設計」「分析」「制御」の3つの領域で構成されており、このアプローチによって一貫した製品品質の確保と、CQAの正確な評価が可能になります［4］。
Metrohm Process Analyticsでは、PATの導入を容易にするさまざまなソリューションを提供しています。これにより、製造プロセスから直接、非破壊かつリアルタイムで高精度な分析結果を取得できます。
PATの必要性や、当社がお客様の運用をどのように支援できるかについては、私達のブログシリーズをご覧ください。
バイオ医薬品におけるPATのメリット
バイオ医薬品は革新的な治療法を提供する一方で、その複雑さゆえに製造の再現性確保や製品品質の維持に大きな課題を伴います。こうした複雑なプロセスでは、生産工程を深く理解し、精密に管理することが不可欠ですが、従来の手法だけでは対応がますます難しくなっています。このような背景から、FDAをはじめとする規制当局は製造科学の高度化を推進しており、その中核を担う技術としてPATが注目されています。
製薬業界は、PATの考え方をいち早く取り入れた業界の一つです。バイオ医薬品分野における導入は比較的緩やかに進んできましたが、そのメリットは非常に大きいものがあります。PATの活用により、バイオ医薬品メーカーはさまざまな分析技術を取り入れながら、より堅牢で効率的な製造プロセスの構築を進めることができます。また、最終製品試験の結果だけに依存するのではなく、生産工程をリアルタイムで把握・管理できるため、プロセスへの理解が深まり、製造管理の高度化にもつながります［3］。
PATは、経験則や最終段階での品質試験に依存した従来の手法から脱却し、リアルタイムのプロセス監視、制御、最適化を中心とする科学的かつリスクベースのアプローチへの転換を意味します。この考え方は、予測性の高いデータ主導型のプロセス戦略の採用を促し、製品品質の向上やプロセス変動の低減、さらにはQuality by Design（QbD）の実践を後押しします。その結果、開発初期段階から堅牢性・拡張性・経済性を備えたプロセス設計が可能となり、市場投入までの期間短縮と厳格な品質・規制要件への対応を両立できるようになります。
生産効率と製品品質を向上させる方法の一つが、リアルタイムまたは準リアルタイムで測定を行うモニタリング手法（インライン、オンライン、アットライン：図1）の活用です。重要工程パラメータをはじめとする各種パラメータを継続的に監視することで、プロセスの状態を常時把握できます。例えば、プロセス分析計を用いることで、バイオプロセス中に発生する重要な化学的・物理的変化を連続的に監視できます。このようなリアルタイムデータは、製造プロセスへの理解を深め、プロセス知識の蓄積に貢献します［3］。
ケモメトリクス（分光分析計）、プロセス分析計、エンドポイント検出技術、およびナレッジマネジメントシステムなどのプロセス分析技術を組み合わせることで、製造現場では生産工程をより柔軟かつ高応答に制御できるようになります［3］。
さらに詳しく知りたい方は、正確で信頼性の高いデータを得るためのPATソリューションの選定方法について解説した記事をご覧ください。
Process Analytics 4.0ソリューションで実現するスマートファクトリー
バイオ医薬品向けの主要なPAT手法
リアルタイムモニタリング技術は、細胞増殖、基質の消費、および目的産物の生成状況を評価するうえで重要な役割を果たします。これらの技術により、バイオプロセスを精密に制御できるようになり、収率、生産性、および製造の一貫性の向上につながります。そのため、重要な工程パラメータをオンラインで監視できる信頼性の高い分析技術の導入が不可欠です［6］。
バイオプロセスのモニタリングでは、一般的に以下の3つのカテゴリーに分類されるパラメータが評価されます。
- 物理的パラメータ（圧力、温度、粘度、撹拌速度など）
- 化学的パラメータ（pH、溶存酸素（DO）、溶存二酸化炭素（pCO₂）、グルコースなどの栄養成分、乳酸などの代謝産物）
- 生物学的パラメータ（バイオマス濃度、細胞代謝など）
これらのパラメータには、それぞれの用途に応じたさまざまな分析技術が利用されています。本ブログでは、その中から近赤外分光法（NIR）、 ラマン分光法、化学センサーなどの代表的な技術をご紹介します。
分析手法の種類にかかわらず、バイオ医薬品の製造施設でプロセスモニタリングに使用されるセンサープローブには、バイオリアクター内で安定して機能するための要件があります。これらのプローブは通常、培養液中に直接挿入して使用されるため、温度や圧力の変動を含む過酷な環境に耐えなければなりません。
また、産業用途で有効に機能するためには、高い選択性、感度、堅牢性、再現性、安定性に加え、低い検出限界、良好な直線性、短い応答時間、そして長い使用寿命を備えていることが求められます［6］。こうした要件を満たす分析技術をオンラインまたはインラインで実装することは、依然として大きな課題となっています。
近赤外分光法（NIRS）
近赤外分光法（NIRS：Near-Infrared Spectroscopy）は、原料、中間体、および最終製品を非破壊かつ迅速に分析できることから、PATにおいて広く利用されています。主な利点として、サンプル前処理がほとんど不要であることや、高い定量分析能力が挙げられます。
NIR分光法は、サンプル中の分子による近赤外光の吸収を利用した分析手法です。吸収される光の量から、サンプルの化学組成や品質に関する重要な情報を得ることができます。近赤外光がサンプルと相互作用すると、分子内の化学結合によって光が吸収されます。この吸収により、サンプルに含まれる化学成分に特有の吸収帯が形成されます。
これらの吸収帯を解析することで、水分、タンパク質、糖類、脂質など、さまざまな成分の濃度を測定できます。
NIR分光法についてさらに詳しく知りたい方は、本テーマを解説した私たちのブログシリーズをご覧ください。
ラマン分光法
ラマン分光法は、試薬を必要とせず、サンプルを損傷することなく化学的な情報を取得できる分析技術です。 光（光子）と分子との相互作用を利用して測定を行います。レーザーから照射された光子がサンプルに当たると散乱が生じ、その大部分は弾性散乱（レイリー散乱）として戻ります。一方で、ごく一部は非弾性散乱（ラマン散乱）を起こします。この際に生じるラマンシフトには化学組成に関する情報が含まれており、スペクトルとして可視化されます。得られたスペクトルは、ピーク強度やピーク高さの解析、あるいはケモメトリクスモデルを用いた解析に活用されます。
ラマン分光法の原理や活用例についてさらに詳しく知りたい方は、当社のブログシリーズをご覧ください。
生体サンプルの分析では、しばしば蛍光が測定を妨げる要因となります。しかし、用途によっては蛍光強度がバイオマス量、代謝状態、あるいは細胞生存率と相関する場合もあります。また、データ前処理技術を活用したハードウェアおよびソフトウェアベースの特許技術により、蛍光の影響を低減する手法も確立されています［7］。これにより、他の重要パラメータを高精度に測定することが可能になります。
不要な微生物の増殖を防ぐためには、厳格な衛生管理と無菌環境の維持が不可欠です。その実現を支える技術として、光ファイバーおよび専用設計のラマンプローブが活用されています。これらは光をサンプルへ導き、散乱した光を検出器へ戻す役割を担い、正確かつ効率的な光伝送を実現します。
ラマンプローブは、製造プロセス内部を観察する「目」のような役割を果たし、実際の製造環境内で直接測定を行います（図2）。光学プローブは、インラインまたはオンラインの方式でプロセスへ組み込むことができます。その高い柔軟性と適応性により、再現性と精度に優れたリアルタイム測定を実現します。
これらのプローブは、圧力、pH、温度の変動といった過酷なサンプル環境にも耐えられるよう設計されています。インラインプローブをラマン分光計と組み合わせて使用することで、レーザー光強度や濃度測定値の再現性の面で最適な結果が得られます。
一方で、サンプルと直接接触するインラインプローブの使用を避けたい場合もあります。特に、ラボやパイロットプラントのように、プロセス分析計を複数の測定ポート間で移設・切り替えて使用する必要がある環境では、その傾向が顕著です。また、新たなPAT測定ポイントを導入する際には、測定系のバリデーションに多くの時間とコストがかかることも課題となります。
このようなケースでは、ラボスケール（卓上型）から産業スケールまで幅広いバイオリアクターに採用されているViewPort™ Ingold接続やPG13.5接続を活用した、コスト効率の高いソリューションが有効です。ラマンプローブのシャフトはラマン信号を最大限に取得できるよう最適化されている一方、プローブ本体はサンプルと直接接触しません。測定はViewPort™の観察窓を通して行われます。
この方式により、PAT測定ポイントを再バリデーションすることなく、無菌条件下でリアルタイムのバイオプロセスモニタリングを実施できます。また、サンプルに直接接触しない非侵襲的（Non-invasive）な測定が可能であることも大きな利点です。
化学センサー
多くのバイオ医薬品は発酵プロセスを利用して製造されており、その過程ではpH、酸素、二酸化炭素の濃度を適切な範囲に維持することが極めて重要です。 微生物はこれらのパラメータが一定の範囲内にある場合に最も良好に増殖・生育するため、正確な測定が不可欠となります。
そのため、発酵プロセスの重要な情報をタイムリーに提供する高品質なセンサーが求められます。Metrohm Process AnalyticsのProTrodeセンサーは、バイオ医薬品製造における厳しい要求に対応できるよう設計されています。これらのセンサーはオートクレーブ処理や滅菌サイクルに耐えられる構造を備えており、さまざまな長さのモデルが用意されています。また、標準的なPG 13.5ねじを採用しているため、多くのバイオリアクターに適合します。
ProTrode 200およびProTrode 300は、PATにおけるpH測定に最適なセンサーです。これらの先進的なセンサーは、バッチ生産プロセス全体を通じて信頼性の高い正確な測定データを提供します。
溶存酸素（DO）の測定には、Metrohm Process AnalyticsのProTrode DOセンサーが優れた性能を発揮します。このセンサーは応答速度が速く、独自の設計によって長寿命化を実現している点が特長です。
ProTrode DOセンサーは、消光法（luminescence quenching）を測定原理として採用しており、空気飽和度0～250％（酸素濃度0～50％ O₂）の範囲で信頼性の高い測定結果を提供します。
溶存酸素測定についてさらに詳しく知りたい方は、実用上の留意点も解説しているブログ記事「溶存酸素測定 ― これまでになく簡単に」をご覧ください。
DOセンサーは、測定部（電子回路を含む）と、交換可能な膜を備えたセンサーシャフトで構成されています。発酵液と接触するのはシャフトと膜のみであるため、オートクレーブ処理や滅菌の対象をこれらの部品に限定できます。その結果、電子回路を含む測定部への負荷を低減しながら、必要な無菌性を確保することが可能です。
Metrohm Process Analyticsの溶存二酸化炭素（pCO₂）測定用センサー「ProTrode pCO₂」は、セベリングハウス法に基づく測定原理を採用しています。10～800 mbar pCO₂の測定レンジを備え、バイオプロセスにおける溶存二酸化炭素モニタリングの要求に適した性能を提供します。
発酵
発酵は、医薬品をはじめ、バイオ燃料や食品原料など幅広いバイオテクノロジー製品の製造において重要な役割を担っています。製薬分野ではバイオテクノロジープロセスの活用が急速に進んでおり、現在、欧州で新たに承認される医薬品の59％以上がバイオテクノロジーを用いて製造されています［8］。
発酵を利用したバイオテクノロジープロセスは、従来の製造方法に代わる持続可能かつ資源効率の高い選択肢を提供します。例えば、微生物発酵によるバイオポリマー、バイオ界面活性剤、タンパク質、酵素などの複雑なバイオ由来化合物の生産では、限りある資源への依存を低減するとともに、使用する原材料を削減することで環境負荷の軽減にも貢献します。こうしたプロセスは、新たな製品や用途の創出を促進するだけでなく、より持続可能な社会の実現にも寄与します。
発酵プロセスをインラインでモニタリングすることは、生産の最適化と安定した製品品質の確保に不可欠です。従来の分析手法では、サンプル前処理に時間を要し、結果が得られるまでに遅れが生じるため、プロセス変動に迅速に対応するために必要なリアルタイムのフィードバックを得ることが困難でした。
これに対し、 近赤外分光法（NIRS） などの高度な分析技術を用いたインライン分析では、試薬を使用することなく重要なパラメータをリアルタイムで連続監視できます。そのため、酵素や微生物の組成、温度、発酵条件などの変数を迅速に調整できるようになります。
2060 NIR Process Analyzerは、このような用途に適した先進的な分析装置です。発酵バイオリアクター内で、エタノール、グルコース、マルトース、有機酸などの重要なパラメータを試薬不要で連続的にモニタリングできます。これにより、オペレーターはリアルタイムでプロセスの状況を把握でき、プロセス効率の向上、発酵時間の短縮、生産能力の向上、さらには収益性の改善につなげることができます。
詳細については、当社のアプリケーションノートをご覧ください。
細胞培養
バイオ医薬品の製造、とりわけ細胞培養プロセスにおいては、良好な収率と高い製品品質を実現するために、細胞の健全な状態を維持することが極めて重要です。細胞培養では、解糖系の副生成物である乳酸の蓄積が大きな課題となります。乳酸が蓄積すると培地の酸性化が進み、細胞にストレスを与えることで増殖を阻害する可能性があります。従来、グルコースや乳酸の濃度はオフラインでの手分析やラボ分析によって測定されてきましたが、これらの方法では汚染リスクがあるうえ、迅速かつ正確なデータを得ることが困難な場合があります。
こうした課題に対する解決策として、バイオリアクター内でリアルタイム測定を行う インラインラマン分光法 が注目されています。メトロームの2060 Raman Process Analyzerは、グルコースおよび乳酸濃度を非接触で連続的に分析し、プロセス調整に必要な情報をリアルタイムで提供します。この試薬不要かつ非破壊の分析手法ではサンプルを変化させることがないため、汚染リスクの低減とプロセス効率の向上に貢献します。
ラマン分光法を活用することで、オペレーターは細胞培養の状態をリアルタイムで把握できます。グルコースの消費状況や乳酸の蓄積状況を継続的に監視しながら、細胞増殖に最適な条件を維持するための迅速な調整が可能になります。また、2060 Raman Process AnalyzerをメトロームのVisionおよびIMPACTソフトウェアと組み合わせることで、HPLCや滴定法などの基準分析法と比較するためのキャリブレーションモデルを構築できます。これにより、高精度かつ効率的なプロセス制御が可能となり、バイオ医薬品の品質と製造の一貫性向上につながります。
さらに、2060 Raman Process Analyzerは非接触測定に加え、複数のパラメータを同時に測定できるという特長を備えています。そのため、細胞培養環境を総合的に把握でき、バッチ異常の早期検出、汚染リスクの低減、そしてプロセス全体のスループット向上を実現します。この先進的なインラインモニタリング技術を導入することで、製造現場は細胞培養プロセスの管理性と効率を大幅に向上させ、より高品質なバイオ医薬品の安定生産を実現できます。
本アプリケーションの詳細についてはこちらをご覧ください。
まとめ
プロセス分析技術（PAT）は、重要な工程パラメータのリアルタイム監視と制御を可能にすることで、製造プロセスの高度化に貢献します。 バイオ医薬品製造においては、製品品質の向上、規制要件への適合性の確保、さらには運用コストの削減に大きな効果をもたらします。
ラマン分光法、近赤外分光法（NIR）、各種化学センサーといったPATツールを製造環境へ組み込むことで、製造現場は重要工程をより精密に管理できるようになります。その結果、迅速な意思決定が可能となり、バッチ不良の低減や、手作業による介入および追加の最終製品試験への依存を抑えることができます。
PATの導入により、製造プロセスに対する理解が深まり、より効率的で安定した生産体制の構築が可能になります。これは、高品質なバイオ医薬品の安定供給を実現するうえで重要な取り組みといえるでしょう。
参考文献
[1] Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) Pharmaceutical CGMPs September 2004; U.S. Department of Health and Human Services, 2004.
[2] Process Analytical Technology - an overview | ScienceDirect Topics. https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/process-analytical-technology (accessed 2025-04-01).
[3] Undey, C.; Low, D.; Menezes, J. C.; et al. PAT Applied in Biopharmaceutical Process Development And Manufacturing: An Enabling Tool for Quality-by-Design; CRC Press, 2011.
[4] Read, E. K.; Park, J. T.; Shah, R. B.; et al. Process Analytical Technology (PAT) for Biopharmaceutical Products: Part I. Concepts and Applications. Biotech & Bioengineering 2010, 105 (2), 276–284. DOI:10.1002/bit.22528
[5] Owczarek, D. Bioprocessing 4.0 and the Benefits of Introducing AI to Biopharmaceutical Manufacturing. Nexocode. https://nexocode.com/blog/posts/bioprocessing-4-ai-in-biopharmaceutical-manufacturing/ (accessed 2025-04-02).
[6] Veloso, A. C.; Ferreira, E. C. Online Analysis for Industrial Bioprocesses. In Current Developments in Biotechnology and Bioengineering; Elsevier, 2017; pp 679–704. DOI:10.1016/B978-0-444-63663-8.00023-9
[7] Gelwicks, M. J.; Zemtsop, C.; Allen, M. W. Fluorescence Rejection in Raman Spectroscopy: An Algorithmic Approach and Applications. In Photonic Instrumentation Engineering XI; SPIE, 2024; Vol. 12893, pp 84–92. DOI:10.1117/12.3000516
[8] Biopharmazeutika: Marktanteil wächst | vfa. https://www.vfa.de/de/forschung-entwicklung/medizinische-biotechnologie/biotech-deutschland/medizinische-biotechnologie-in-deutschland-2023 (accessed 2025-03-27).
関連資料
Brochure: Pharmaceutical analysis – Quality control of pharmaceuticals
Flyer: ProTrode 200/300 sensor pharma
Application Note: Inline moisture analysis in fluid bed dryers by near-infrared spectroscopy
Application Note: Inline monitoring of cell cultures with Raman spectroscopy
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